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El riñón da origen a sistemas vasoactivos que contribuyen a su función excretora de iones y agua y a la regulación de la presión arterial. Los principales sistemas vasoactivos son el sistema renina angiotensina (SRA) y el sistema calicreina cininas (SCC) con sus mediadores. Estos, en condiciones normales tienen efectos fisiológicos opuestos en la excreción de sodio, en la regulación del tono vascular, distribución del flujo sanguíneo, hemodinámica glomerular y regulación de la presión arterial. Tan importante como estos efectos funcionales, los SRA y SCC tienen efectos sobre la arquitectura cardiovascular y renal. Así como en el pasado se estableció que un desbalance entre ellos contribuía a la génesis y progresión de la hipertensión arterial, hoy existe abundante evidencia que el aumento local del SRA, vía aumento de AII, contribuye a la lesión túbulo intersticial renal y a la progresión del daño renal. Consistente con la hipótesis del balance entre los SRA y SCC, hoy se puede postular que una deficiencia del SCC contribuye también a la génesis y progresión del daño renal. De esta manera una disminución de calicreina (o de su actividad), en presencia o ausencia de un aumento del SRA, podría contribuir al daño túbulo intersticial renal. Entre los mediadores de los sistemas vasoactivos, uno que ha recibido creciente atención es la ciclooxigenasa 2 (COX-2). Esta enzima fue descrita como una enzima inducible por citoquinas proinflamatorias y por lo tanto responsable de la inflamación, dolor y fiebre. Este paradigma fue rebatido por nosotros cuando descubrimos la existencia de COX-2 en células tubulares renales en condiciones normales. Por las implicancias fisiológicas y terapéuticas del tema, parte importante de este proyecto estará dedicado a su estudio. Con las hipótesis generales que la COX-2 participa en procesos fisiológicos y patológicos y que una alteración de hormonas vasoactivas contribuye a la génesis y progresión de daño renal, los objetivos generales de este proyecto son: I. Estudiar la regulación COX-2 renal, su contribución a la función renal normal y patológica, y la caracterización de su célula de origen. II. Estudiar la contribución de la alteración de enzimas vasoactivas a la génesis y/o progresión de daño renal. Los objetivos específicos para COX-2 son estudiar su regulacion hormonal, su contribución al desarrollo postnatal renal, la caracterización ultrastructural de su célula de origen en el asa de henle (ya que parece corresponder a un nuevo tipo celular), su contribución a la función renal normal en adultos y a su expresión en procesos patológicos y contribución a la progresión de daño renal. Los objetivos específicos sobre la contribución de alteraciones de sistemas vasoactivos a la génesis y progresión de daño renal son, estudiar la disminución de calicreina, su inhibición y la disminución de bradicinina como mecanismos que inducen daño renal o que aumentan la susceptibilidad a daño renal. El otro mecanismo patogénico que será estudiado es el aumento local de enzima convertidora de angiotensina I como mecanismo general que induce daño renal y/o que contribuye a la progresión del daño renal. Este proyecto permitirá extender nuestros conocimientos sobre la contribución de las hormonas vasoactivas a la funcion renal normal y a la génesis y progresión de daño renal.
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